Machete viene chiamato dal governo degli Stati Uniti per una missione molto pericolosa. Deve uccidere Mendez il Pazzo, un boss del cartello messicano che intende azionare un missile contro gli Stati Uniti. Oltre a Mandez, Machete dovrà vedersela anche con Luther Voz, un eccentrico miliardario che commercia armi, che controlla a distanza i missili.